medvestbМедицинский вестник БашкортостанаBashkortostan Medical Journal1999-6209Башкирский государственный медицинский университетmedvestb-1131Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАEXPERIMENTAL MEDICINEСИНТЕЗ И СВОЙСТВА 8-БЕНЗИЛИДЕНГИДРАЗИНИЛЗАМЕЩЕННЫХ 1-БУТИЛ-3-МЕТИЛ-7-(ТИЕТАН-3-ИЛ)-3,7-ДИГИДРО-1Н-ПУРИН-2,6-ДИОНОВSYNTHESIS AND PROPERTIES OF 8-BENZYLYDENEHYDRAZINYLSUBSTITUTED 1-BUTYL-3-METHYL-7-(THIETAN-3-YL)-3,7-DIHYDRO-1HPURINE-2,6-DIONESШабалинаЮ. В.ShabalinaYu. V.

Шабалина Юлия Викторовна – к. фарм. н., доцент кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Тел.: 8(347)271-23-16

fil-ko@mail.ruФГБОУ ВО «Башкирский медицинский государственный университет» Минздрава РоссииРоссияФГБОУ ВО «Башкирский медицинский государственный университет» Минздрава РоссииRussian Federation2023100320251854046Copyright © Шабалина Ю.В., 20252025Шабалина Ю.В.Shabalina Y.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://medvestb.elpub.ru/jour/article/view/1131Цель исследования

Цель исследования: синтез новых 8-бензилиденгидразинилзамещенных 1-бутил-3-метил-7-(тиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионов как перспективных биологически активных веществ.

Материал и методы

Материал и методы. Целевые 8-бензилиденгидразинилзамещенные 7-(тиетан-3-ил)-, 7-(1-оксотиетан-3-ил)- и 7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1-бутил-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы получали из соответствующих 8-бром-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионов в две стадии. Сначала взаимодействием с гидразингидратом синтезировали 8-гидразинилзамещенные пурин-2,6-дионы. Затем конденсацией с 5-бром-2-гидроксибензальдегидом и 4-(диметиламино) бензальдегидом получали соответствующие 8-бензилиденгидразинилзамещенные 7-(тиетан-3-ил)-, 7-(1-оксотиетан-3-ил)- и 7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1-бутил-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы с выходом 71-94%. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ГХ/МС, УФ, ИК и ЯМР 1Н спектров. При определении противомикробной активности установлено, что исследуемые соединения проявляют слабовыраженные противомикробные свойства (минимально подавляющая концентрация составляет более 100 мг/мл). Проведены расчеты физико-химических дескрипторов, прогноз параметров адсорбции, распределения, метаболизма, выделения, фармакокинетических свойств и токсичности синтезированных соединений in silico с использованием веб-сайтов SwissADME и pkCSM.

Результаты и выводы

Результаты и выводы. Синтезированы новые 8-бензилиденгидразинилзамещенные 1-бутил-3-метил-7-(тиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы с хорошими выходами, исследованы их противомикробные свойства. Слабый противомикробный эффект свидетельствует о необходимости модификации структуры для достижения необходимой фармакологической активности. Полученные результаты прогноза in silico могут использоваться в дальнейшем изучении 8-бензилиденгидразинилзамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионов как потенциальных биологически активных соединений.

Objective

Objective: synthesis of new 8-benzylydenehydrazinyl-substituted 1-butyl-3-methyl-7-(thietan-3-yl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-diones as promising biologically active substances.

Material and methods

Material and methods. Target 8-benzylydenehydrazinyl-substituted 7-(thietan-3-yl)-, 7-(1-oxothietan-3-yl)- and 7-(1,1-dioxothietan-3-yl)-1-butyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-diones were obtained from the corresponding 8-bromo-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-diones in two steps. First, 8-hydrazinyl-substituted purine-2,6-diones were synthesized by interaction with hydrazine hydrate. Then condensation with 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde and 4-(dimethylamino) benzaldehyde gave the corresponding 8-benzylydenehydrazinyl-substituted 7-(thietan-3-yl)-, 7-(1-oxothietan-3-yl)- and 7-(1,1-dioxothietan-3-yl)-1-butyl-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-diones with 71-94% yield. The structure of the synthesized compounds was confirmed by GC/MS, UV, IR, and 1H NMR spectra. When determining the antimicrobial activity, it was found that the test compounds exhibit mild antimicrobial properties (the minimum inhibitory concentration is more than 100 mg/ml). Calculation of physicochemical descriptors, prediction of parameters of adsorption, distribution, metabolism, excretion, pharmacokinetic properties, and toxicity of the synthesized compounds in silico using the SwissADME and pkCSM websites were carried out.

Results and conclusions

Results and conclusions. New 8-benzylydenehydrazinyl-substituted 1-butyl-3-methyl-7-(thietan-3-yl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-diones were synthesized in good yields, their antimicrobial properties were studied. A weak antimicrobial effect indicates the need for modification of the structure to achieve the required pharmacological activity. The results of in silico prediction can be used in the further study of 8-benzylydenehydrazinyl-substituted 1-alkyl-3-methyl-7-(thietan-3-yl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-diones as potential biologically active connections.

пурин-26-дионытиетаныгидразиныбензилиденгидразиныбензальдегидыпротивомикробные свойстваADMEТpurine-26-dionesthietaneshydrazinesbenzylydenhydrazinesbenzaldehydesantimicrobial propertiesADMEТИсследование выполнено в рамках реализации федеральной программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030».ReferencesXanthine Scaffold: Available Synthesis Routes to Deliver Diversity by Derivatization / R. Petrucci [et al.] // Mini-Rev. Org. Chem. – 2021. – Vol. 18, № 1. – P. 27-42.Petrucci R. [et al.] Xanthine Scaffold: Available Synthesis Routes to Deliver Diversity by Derivatization. Mini-Rev. Org. Chem. 2021;18(1): 27-42. doi 10.2174/1570193X17999200507103141 (in Engl).Popiołek, Ł. Hydrazide-hydrazones as potential antimicrobial agents: overview of the literature since 2010 / Ł. Popiołek // Med. Chem. Res. – 2017. – Vol. 26, № 2. – P. 287-301.Popiołek Ł. Hydrazide-hydrazones as potential antimicrobial agents: overview of the literature since 2010. Med. Chem. Res. 2017; 26(2):287-301. doi 10.1007/s00044-016-1756-y (in Engl).Синтез и биологическая активность 8-бензилиденгидразино-3-метил-7-β-метоксиэтилксантинов / Н.И. Романенко [и др.] // Хим.-фарм. журн. – 2014. – Т. 48, № 7. – С. 26-29.Romanenko N.I. [et al.] Synthesis and Biological Activity of 8-Benzylidenehydrazino-3-Methyl-7-β-Methoxyethylxanthines. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2014; 48(7): 444-447. doi 10.1007/s11094-014-1128-1 (in Engl).Шарафутдинов, Р.М. Синтез 8-гидразинозамещенных 1-н-бутил 3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Р.М. Шарафутдинов, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал – 2011. – Т. 18, № 1. ‒ С. 131-132.Sharafutdinov R.M. Shabalina Yu.V., Khaliullin F.A. Synthesis of 8-hydrazino-substituted 1-n-butyl-3-methylxanthines containing thietane ring. Bashkir Chemical Journal. 2011; 18(1):131-132. (in Russ).Синтез и противомикробная активность 8-арилилиденгидразино-1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Шабалина Ю.В. [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2014. ‒ № 2. – С. 43-46.Shabalina Yu.V. [et al.] Synthesis and antimicrobial activity of 8-arylylidenehydrazino-1-n-butyl-3-methylxanthines containing thietane cycle. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2014; 2: 43-46. (in Russ).Ершов Б.А. Спектроскопия ЯМР в органической химии / Б.А. Ершов. – СПб: Издательство С.-Петербургского университета, 1995. – 264 с.Ershov, B.A. Spektroskopiya YaMR v organicheskoi khimii (NMR spectroscopy in organic chemistry). SPb., izdatel'stvo S.-Peterburgskogo universiteta, 1995: 264. (in Russ).Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии / О.В. Свердлова. – Л.: Химия, 1985. – 248 с.Sverdlova, O.V. Elektronnye spektry v organicheskoi khimii (Electronic spectra in organic chemistry). Leningrad: Khimiya, 1985:248. (in Russ).Daina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Sci. Rep. – 2017. – Vol. 7, № 1. – P. 42717.Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci. Rep. 2017;7(1): 42717. doi 10.1038/srep42717 (in Engl).Daina, A. A BOILED-Egg To Predict Gastrointestinal Absorption and Brain Penetration of Small Molecules / A. Daina, V. Zoete // ChemMedChem. – 2016. – Vol. 11, № 11. – P. 1117-1121.Daina A., Zoete V. A BOILED-Egg To Predict Gastrointestinal Absorption and Brain Penetration of Small Molecules. ChemMedChem. 2016; 11(11):1117–1121. doi 10.1002/cmdc.201600182 (in Engl).Pires, D.E.V. pkCSM: Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based Signatures / D.E.V. Pires, T.L. Blundell, D.B. Ascher // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, № 9. – P. 4066-4072.Pires, D.E.V., Blundell T.L., Ascher D.B. pkCSM: Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based Signatures. J. Med. Chem. 2015;58(9):4066-4072. doi 10.1021/acs.jmedchem.5b00104 (in Engl).Ведьмина, Е.А. Многотомное руководство по микробиологии и эпидемиологии инфекционных болезней / Е.А. Ведьмина, Н.Ф. Фурер. – М.: Медицина, 1964. – Т. 4. – 322 с.Ved'mina E.A., Furer N.F. Mnogotomnoe rukovodstvo po mikrobiologii i epidemiologii infektsionnykh boleznei (Multi-volume guide to microbiology and epidemiology of infectious diseases). Moscow: Meditsina, 1964; 4:322. (in Russ).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.