СКРИНИНГ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ N1-ГИДРАЗОНОПРОПИЛПРОИЗВОДНЫХ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА

В последнее время в медицине и фармакологии все чаще находят применение производные пиримидина, проявляющие высокую активность при лечении различных заболеваний: болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, микотических и микробных поражений, злокачественных опухолей, патологий раневого заживления различной этиологии.

Цель. Синтез новых тиетансодержащих гидразонопропилпроизводных пиримидиновых оснований и анализ их ранозаживляющей активности.

Материал и методы. Новые гидразонопроизводные получали взаимодействием тиетан, оксо- и диоксотиетансодержащего 6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 1-хлорпропан-2-оном с последующей конденсацией с гидразидом изоникотиновой кислоты. Структура и индивидуальность синтезированных соединений подтверждены данными ядерного магнитного резонанса и инфракрасных спектров, тонкослойной хроматографии, элементного анализа и определением температуры плавления.

Предварительный прогноз острой токсичности новых соединений проводили in silico с использованием вебсервиса pkCSM и in vivo по стандартной методике Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации В.Б. Прозоровского. Предварительный прогноз ранозаживляющей активности новых гидразонопропилпроизводных 6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона осуществляли с помощью интегрированной онлайн-платформы Way2Drag.

Определение ранозаживляющего эффекта наиболее активного гидразонопроизводного осуществляли in vivo в условиях модели линейных ран на лабораторных мышах.

Результаты. Предварительный скрининг ранозаживляющей активности синтезированных гидразонопроизводных позволил выявить новые активные стимуляторы процессов ранозаживления и выделить некоторые качественные и количественные закономерности «структура-активность», в том числе с помощью ADMET Prediction Service.

Выводы. В результате проведенного исследования были получены новые N¹ -гидразонопроизводные тиетансодержащего 6-метилурацила, выявлены новые биологически активные молекулы, проявляющие эффект стимуляции заживления ран.

1. Современные методы стимуляции процесса регенерации послеоперационных ран / А. М. Морозов, А. Н. Сергеев, Н. А. Сергеев [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. – 2020. – № 3(123). – С. 7

2. Глухов, А.А. Патофизиология длительно незаживающих ран и современные методы стимуляции раневого процесса / А.А. Глухов, М.В. Аралова // Новости хирургии. – 2015. – Т. 23, № 6. – С. 673-679.

3. Rezaie F. Regeneration and Repair of Skin Wounds: Various Strategies for Treatment / F. Rezaie, M. Momeni-Moghaddam, H. NaderiMeshkin // The International Journal of Lower Extremity Wounds. – 2019. – Vol. 18, No. 3. – pp. 247-261.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. – М.: Новая волна, 2020. – 1216 с.

5. Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов / Катаев В.А. [и др.]//Журнал органической химии. – 2013. – Т.49. – Вып. 5. – С.760-762.

6. Мельников, А.С. Синтез и анализ биологической активности новых гидразонопроизводных на основе 6-метилурацила, содержащих оксотиетановый цикл / А.С. Мельников, Ю.И. Виноградова, С.А. Мещерякова // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. – 2021. – № 3. – С. 93-99.

7. Мельников, А.С. Синтез 3-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-6- метилурацила и его гидразонопроизводных / А.С. Мельников, С.А. Мещерякова // Медико-фармацевтический журнал Пульс. – 2021. – Т. 23, № 5. – С. 181-189. doi 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-181-189.

8. Мельников А.С. Синтез новых гидразонов на основе 6-метил-1-(2-оксопропил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, проявляющих биологическую активность / А.С. Мельников, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.Р. Хузин // Медицинский вестник Башкортостана. – 2020. – Т. 15, № 6(90). – С. 62-65.

9. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит – анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. – 1962. – № 1. – C. 115-119.

10. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I / А.Н. Миронов [и др.] – М.: Гриф и К, 2012. – 944 с.

11. Глазная мазь на основе 6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацила с ранозаживляющим эффектом: патент № 2705392 Рос. Федерация; заявл. 19.07.2019; опубл. 07.11.2019. Бюл. № 31, 9 с.

12. Применение N′-{1-[6-метил-3-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]пропан-2-илиден} изоникотиногидразида в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей: патент №2813148 Рос. Федерация; заявл. 22.05.2023: опубл. 06.02.2024, Бюл. № 4, 7 с.

13. The murine excisional wound model: contraction revisited wound repair regen./ L. Chen [et al.] // Epub. - 2015 Nov-Dec. – Vol. 23, No 6. – P. 874-7.