ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТРОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ ТОКСИЧНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ 3-АМИНОТИЕНО[2,3-B]ПИРИДИНОВ И 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Новые соединения из группы производных цианотиоацетамида представляют особый интерес для ученых фармацевтического и медицинского профилей. Ранее нами установлено, что отдельные производные конденсированных 3- аминотиено[2,3-b]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов обладают выраженной антиэкссудативной активностью с анальгетическими свойствами.

Цель исследования. Изучение острой пероральной токсичности новых синтезированных нами наиболее перспективных в плане создания анальгетиков конденсированных производных тиенопиридина и 1,4-дигидропиридина.

Материал и методы. Исследование проводилось в соответствии с Межгосударственным стандартом ГОСТ 32644-2014 (OECD, Test № 423:2001, IDT) на 60 белых лабораторных крысах-самках массой 180-220 г. Соединения в виде водной взвеси вводили однократно внутрижелудочно в дозах 5, 50, 300 и 2000 мг/кг.

Результаты. За весь период наблюдения ни одного случая гибели крыс опытных групп не было зарегистрировано ни в одной из указанных дозировок. Нулевая летальность крыс, получавших новые производные 3-аминотиено[2,3-b]пиридина и 1,4-дигидропиридина с лабораторными шифрами AZ023, AZ331, AZ420 и AZ383 в дозе 2000 мг/кг, позволила отнести их к 5 классу токсичности. Средняя доза вещества, вызывающая гибель половины членов группы испытуемых животных (LD 50) новых производных тиенопиридина и 1,4-дигидропиридина находится в пределах >5000 мг/кг.

Заключение. Четыре исследуемых производных новых гетероциклических соединений, содержащих 3-аминотиено[2,3-b]пиридиновый и 1,4-дигидропиридиновый фрагменты с лабораторными шифрами AZ023, AZ331, AZ420 и AZ383, относятся при пероральном введении к 5-му классу токсичности (малотоксичные соединения).

1. Алексеева, Л.И. Мелоксикам в ревматологической практике: история применения в терапии боли / Л.И. Алексеева, П.С. Коваленко // Современная ревматология. ‒ 2016. ‒ № 10(2). ‒ С. 50-55. DOI: 10.14412/1996-7012-2016-2-50-55.

2. Вознесенский А.Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / А.Г. Вознесенский. ‒ Ставрополь, Изд-во: Ставропольский ГМУ. – 2010. – 110 с.

3. Дядык, А.И. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов / А.И. Дядык, Т.Е. Куглер // Consilium Medicum. – 2017. ‒ № 19(12). ‒ С. 94-99. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99.

4. Костина, И.Н. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) разной химической структуры для лечения послеоперационной боли: рандомизированное проспективное клиническое исследование / И.Н. Костина, М.Ю. Огнев // Проблемы стоматологии. – 2017. ‒ № 13(2). ‒ С. 45-48. DOI: 10.18481/2077-7566-2017-13-2-45-48.

5. Максимов, М.Л. Актуальные вопросы эффективности и безопасности современных нестероидных противовоспалительных препаратов / М.Л. Максимов // Русский медицинский журнал. ‒ 2014. ‒ № 28. ‒ С. 2015.

6. Бибик, И.В. Изучение антипиретической активности тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных цианотиоцетамида / И.В. Бибик [и др.] // Вятский медицинский вестник. ‒ 2019. ‒ № 4(64). ‒ С. 51-55.

7. Доценко, В.В. Новые возможности реакции Манниха в синтезе S,Se,N-содержащих гетероциклов /В.В. Доценко [и др.] // Известия академии наук, Серия химическая. ‒ 2019. ‒ № 4. ‒ С. 691-707. DOI 10.1007/s11172-019-2476-5.

8. Дяченко, В.Д. Цианотиоацетамид – полифункциональный реагент с большими синтетическими возможностями / В.Д. Дяченко, И.В. Дяченко, В.Г. Ненайденко // Успехи химии. – 2018. ‒ № 87(1). ‒ С. 1-27. DOI 10.1070/RCR4760.

9. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversifi ed tetrahydropyridines / M.M. Khan [et al.] // RSC Advances. Royal Society of Chemistry (RSC). ‒ 2016. ‒ Vol. 6(48). ‒ P. 42045–42061. DOI: 10.1039/c6ra06767k.

10. Inhibitors of Tick-Borne Flavivirus Reproduction from Structure-Based Virtual Screening / D.I. Osolodkin [et al.] // S. Med. Chem. Lett. ‒ 2013. ‒ Vol. 4(9). ‒ P. 869-874. DOI: 10.1021/ml400226s.

11. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина /Е.Ю. Бибик [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2017. ‒ № 51(8). ‒ С. 16-19. DOI: 10.1007/s11094-017-1669-1.

12. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles: synthesis, structure, and analgesic activity / D.S. Krivokolysko [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. – 2021. ‒ Vol. 91(9). ‒ P. 1646-1660. DOI 10.1134/S1070363221090073.

13. New Hybrid Molecules Based on Sulfur-Containing Nicotinonitriles: Synthesis, Analgesic Activity in Acetic Acid-Induced Writhing Test, and Molecular Docking Studies / D.S. Krivokolysko [et al.] // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. ‒ 2022. ‒ Vol. 48(3). ‒ P. 628-635. DOI: 10.1134/S1068162022030104.

14. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. ‒ № 18(3). ‒ С. 21-28. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28.

15. Li, X. D. Identification of thienopyridine carboxamides as selective binders of HIV-1 trans Activation Response (TAR) and Rev Re- sponse Element (RRE) RNAs / X. D. Li, L. Liu, L. Cheng // Organic & biomolecular chemistry. ‒ 2018; Vol.16(47). - P. 9191-9196. DOI 10.1039/C8OB02753F.

16. Autotaxin Inhibition: Development and Application of Computationa Tools to Identify Site-Selective Lead Compounds / D.D. Norman [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2013. - Vol. 21(17). - P. 5548-5560. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.05.061.

17. Gfeller, D. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules / D. Gfeller, O. Michielin, V. Zoite // Bioinformatics. – 2013. ‒ Vol. 29(23). ‒ P. 3073-3079. DOI: 10.1093/bioinformatics/btt540.

18. Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives / I.V. Bibik [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. ‒ 2021. ‒ Vol. 9(2). ‒ P. 154-166. DOI: 10.1134/S107036322102002X.

19. Бибик, И.В. Болеутоляющая активность новых дериватов 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов / И.В. Бибик // Сборник статей XLIX международной научно-практической конференции «Advances in Science and Technology». ‒ М.: Изд-во: Научно-издательский центр «Актуальность. РФ». ‒ 2022. ‒ С. 32-34.

20. ГОСТ 32644-2014 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность – метод определения класса острой токсичности. – М.: ФГУП «СТАНДАРТИНФОРМ», 2015. ‒ 12 с.

21. Агаянц И.М. Азы статистики в мире химии: обработка экспериментальных данных. СПб.: НОТ, 2015. – 614 с.

22. Наркевич, А.Н. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях / А.Н. Наркевич, К.А. Виноградов // Социальные аспекты здоровья населения. – 2019. ‒ № 65(6). ‒ С. 10-15. DOI: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10.