СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ЭНДОСТАТИНА И МЕХАНИЗМАХ ЕГО ДЕЙСТВИЯ

Целью обзора явилось обобщение результатов многочисленных исследований биологической активности и механизма действия эндостатина. Эндогенные ингибиторы ангиогенеза - один из главных факторов предупреждения прогрессии перехода к клинически манифестируемым этапам раковых заболеваний человека. Наиболее активным естественным антиангиогенным соединением является эндостатин - белок (молекулярная масса 20 кДа), протеолитический фрагмент коллагена XVIII типа. Эндостатин специфически ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток in vitro и in vivo, индуцируя их апоптоз посредством ингибирования циклина D1. На поверхности эндотелиальных клеток эндостатин связывается с интегрином α5β1, что активирует Src-киназный путь. Связывание эндостатина с интегринами также подавляет активность GТPазы RhoA и ведет к блокированию сигнальных путей, опосредуемых малыми киназами семейств Ras и Raf. Все это способствует разрушению актинового цитоскелета, нарушению клеточно-матриксных взаимодействий и снижению подвижности эндотелиоцитов, т.е. способствует угнетению ангиогенеза. Показана высокая противоопухолевая активность белка in vivo - эндостатин подавляет прогрессию более 60 типов опухолей.Актуальными являются дальнейшие исследования по выявлению эффективности применения препаратов эндостатина при опухолях, в частности при колоректальном раке.

эндостатин, коллаген XVIII типа, ингибиторы ангиогенеза, межклеточный матрикс, эндотелиоциты, endostatin, collagen XVIII, angiogenesis inhibitors, extracellular matrix, endothelial cells

1. Офозу, Ф.А. Тромбоциты как модель регуляции свертывания крови на клеточных мембранах и ее значение / Ф.А. Офозу // Биохимия. - 2002. - № 67. - С. 56-65

2. Татосян, А.Г. Киназы семейства Srs: структура и функции / А.Г. Татосян, О.А. Мизенина // Биохимия. - 2000. - № 65(1). - С. 57-67

3. Роль металлопротеиназ матрикса и их ингибиторов в процессах опухолевой инвазии и метастазировании / П.З. Хасигов [и др.] // Биохимия. - 2003. - Т. 68, N 7. - С. 869-876. - ISSN 0320-9725

4. Парфенова, Е.В. Система активаторов плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе / Е.В. Парфенова, О.С. Плеханова, В.А. Ткачук // Биохимия. - 2002. - Т. 67, вып. 1. - С. 139-156

5. Эндостатин: современные представления о его роли и механизмах действия / A.B. Дигтярь [и др.]// Биохимия. - 2007. - Т. 72, № 3. - С. 291-305

6. Folkman, J.,Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease / J.Folkman // Nat. Med. - 1995 - №1 - Р. 27-31

7. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. / O’Reilly [et al.] // Cell. - 1997. - Vol.88. - P. 277-285

8. Carmeliet, P. / Angiogenesis in cancer and other diseases / P. Carmeliet, R.K. Jain // Nature. - 2000. - Vol. 407 - P. 249-257

9. Folkman, J. Fundamental concepts of the angiogenic process / J. Folkman - Curr. Mol. Med. - 2003. - Vol. 3. - P. 643-651

10. Nyberg, P. Endogenous inhibitors of angiogenesis / P. Nyberg, L. Xie, R. Kalluri// Cancer Res. - 2005. - Vol. 65 - P. 3967-3979

11. Browder, T. The Hemostatic System as a Regulator of Angiogenesis / T. Browder, J. Folkman, S. Pirie Shepherd // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275 - P. 1521-1524

12. Ma, L. Thrombin-induced platelet endostatin release is blocked by a proteinase activated receptor-4 (PAR4) antagonist / L. Ma, M.D. Hollenberg, J.L. Wallace // Br. J. Pharmacol - 2001 - Vol. 134 - P. 701-704

13. Human prothrombin fragment 1 and 2 inhibit bFGF-induced BCE cell growth / Rhim, T.Y. [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun - 1998 - Vol. 252 - P. 513-516

14. Distinct antitumor properties of a type IV collagen domain derived from basement membrane / Maeshima Y. [et al.] // J Biol Chem - 2000 - Vol. 275 - P. 21340-21348

15. Folkman, J. Antiangiogenesis in cancer therapy--endostatin and its mechanisms of action /J. Folkman, Exp. Cell Res.-2006-Vol. 312-P.594-607

16. Recombinant human endostatin administered as a 28-day continuous intravenous infusion, followed by daily subcutaneous injections: a phase I and pharmacokinetic study in patients with advanced cancer / Hansma, A.H. [et al.]// Ann. Oncol. - 2005 - Vol. 16 - P. 1695-1701

17. Endostatin gene transfer inhibits joint angiogenesis and pannus formation in inflammatory arthritis / Yin G [et al.] // Mol Ther - 2002 - Vol. 5 - P. 547-554

18. Isolation and characterization of the circulating form of human endostatin / Standker L. [et al.] // FEBS Lett. - 1997 - Vol. 420(2-3) - P. 129-133

19. Crystal structure of the angiogenesis inhibitor endostatin at 1.5 A resolution / Hohenester E. [et al.] // EMBO J. - 1998 - Vol. 17(6) - P. 1656-1664

20. Zinc-dependent dimers observed in crystals of human endostatin / Ding, Y.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1998 - Vol. 95 - P. 10443-10448

21. John H. Determination of the disulfide bond pattern of the endogenous and recombinant angiogenesis inhibitor endostatin by mass spectrometry. Rapid communications in mass spectrometry / H. John, WG.Forssmann // RCM. - 2001 - Vol. 15 - P. 1222-1228

22. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance / T. Boehm [et al.]// Nature - 1997 - Vol. 390 - P. 404-407

23. Folkman, J. Cancer without disease / J.Folkman, R. Kalluri/ Nature - 2004 - Vol. 427 - P. 787

24. Purification and characterization of recombinant murine endostatin in E. coli. / You WK // Exp. Mol. Med. - 1999 - Vol. 31 - P. 197-202

25. Endostatin regulates endothelial cell adhesion and cytoskeletal organization / Dixelius J [et al.]// Cancer Res. - 2002 - Vol. 62 - P. 1944-1947

26. Cloning, expression, and in vitro activity of human endostatin / Dhanabal, M. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999 - Vol. 258 - P. 345-352

27. Endostatin causes G1 arrest of endothelial cells through inhibition of cyclin D1. / Hanai J. [et al.] // J Biol Chem. - 2002 - Vol. 277 - P. 16464-16469

28. Shichiri M. Antiangiogenesis signals by endostatin / MShichiri, Y.Hirata // FASEB J. - 2001 - Vol. 15(6) - P. 1044-1053

29. Human tumstatin and human endostatin exhibit distinct antiangiogenic activities mediated by alpha v beta 3 and alpha 5 beta 1 integrins / Sudhakar, A. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA / 2003 - Vol. 100 - P. 4766-4771

30. A requirement for caveolin-1 and associated kinase Fyn in integrin signaling and anchorage-dependent cell growth. / Wary, K.K [et al.] // Cell - 1998 - Vol. 94 - P. 625-634

31. Wickstrom SA. Endostatin associates with integrin alpha5beta1 and caveolin-1, and activates Src via a tyrosyl phosphatase-dependent pathway in human endothelial cells / SAWickstrom, KAlitalo, J.Keski-Oja // Cancer Res. - 2002 - Vol. 62 - P. 5580-5589

32. Thomas, S.M. Cellular functions regulated by Src family kinases / S.M. Thomas, J.S.Brugge // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 1997 - Vol. 13 - P. 513-609

33. Shattil, S.J. Integrins and Src: dynamic duo of adhesion signaling / S.J. Shattil // TRENDS in Cell Biology - 2005 - Vol. 15 - P. 399-403

34. Role of the cytoplasmic tyrosines of beta 1A integrins in transformation by v-src. / Sakai T. [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA - 2001 - Vol. 98 - P. 3808-3813

35. Burridge, K. Focal adhesions, contractility, and signaling / K.Burridge, M.Chrzanowska Wodnicka // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 1996 - Vol. 12 - P. 463-518

36. Structural basis and potential role of heparin/heparan sulfate binding to the angiogenesis inhibitor endostatin. / Sasaki T. [et al.] // EMBO J. - 1999 - Vol. 18(22) - P. 6240-6248

37. Laminin modulates morphogenic properties of the collagen XVIII endostatin domain. / Javaherian K. [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002 - Vol. 277 - P. 45211-45218

38. Endostatin inhibits human tongue carcinoma cell invasion and intravasation and blocks the activation of matrix metalloprotease-2, -9, and -13. / Nyberg P. [et al.] // J Biol Chem. - 2003 - Vol. 278 - P. 22404-22411

39. Generation and degradation of human endostatin proteins by various proteinases / Ferreras, M. [et al.] // FEBS Lett. - 2000 - Vol. 486 - P. 247-251

40. Endostatin-induced modulation of plasminogen activation with concomitant loss of focal adhesions and actin stress fibers in cultured human endothelial cells. / Wickstrom SA [et al.] // Cancer Res. - 2001 - Vol. 61 - P. 6511-6516

41. Endostatin inhibits endothelial and tumor cellular invasion by blocking the activation and catalytic activity of matrix metalloproteinase / Kim, Y.M. [et al.] // Cancer Res. - 2000 - Vol. 60 - P. 5410-5413