SYNTHESIS OF 2-[(1-ISOBUTYL-3-METHYL-7-(1,1-DIOXOTHIETANYL-3) XANTHIN-8-YL)THIO]ACETIC ACID SALTSAND THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY

One of the directions in the search for new safe biologically active compounds is the chemical modification of natural compounds. Such an object for the development of new and improvement of known synthesis methods is natural methylxanthine, which possesses a wide range of pharmacological activity.The aim of this research is synthesis and study of the antiaggregatory, anticoagulation and antioxidant activities of 2-[(1-isobutyl-3-methyl-7-(1,1-dioxothietanyl-3)xanthine-8-yl)thio]acetic acid salts. Material and methods. The melting point of the obtained substances was measured by the capillary method on a «SMP 30» apparatus, IR spectra were recorded by an «Infralum FT-02» spectrophotometer. The 1H, 13C NMR spectra were recorded on «Bruker AM-300» or«Bruker AV-500» instruments. Deuterated chloroform or dimethyl sulfoxide were used as solvents, the residual solvent signals were used as the internal standards. The study of antiaggregatory activity was carried out on an aggregometer «AT-02», anticoagulation activity - «SolarCGL 2110». Chemiluminescence indicators for the study of antioxidant activity were recorded on the «KhLM-003» device. Results. 8-Bromo-1-isobutyl-3-methyl-7-(1,1-dioxidothietanyl-3)xanthine (II) was synthesized by oxidation of thietanecontaining 8-bromo-1-isobutyl-3-methylxanthine (I) with potassium permanganate. 2-((1-Isobutyl-3-methylxanthin-8-yl)thio)acetic acid containing dioxothietane ring (III) was synthesized with yield of 91% by reaction of nucleophilic substitution of compound II with thioglycolic acid. The salts of 2-[(1-isobutyl-3-methyl-7-(1,1-dioxidothietanyl-3)xanthin-8-yl)thio]acetic acid (IV) were obtained by reaction of acid III with different bases. The structure of synthesized compounds was confirmed by IR, 1Н and 13С NMR spectroscopy. The antiaggregatory, anticoagulation and antioxidant activities of the synthesized compounds were studied.Conclusions. A preparative method of synthesis has been developed for the previously undescribed salts of 2-[(1-isobutyl-3- methyl-7-(1,1-dioxothietanyl-3) xanthine-8-yl)thio]acetic acid. It has been established that the synthesized compounds exhibit antioxidant and antiplatelet activities that exceed indicators of some comparison drugs.

thietanes, xanthines, antiaggregatory activity, anticoagulation activity, antioxidant activity

1. Xanthine scaffold: scope and potential in drug development / N. Singh [et al.] // Heliyon. - 2018. - Vol. 4, № 10

2. Barnes, P. J. Theophylline / P. J. Barnes AJRCCM. - 2013. - Vol. 188, № 8. - P. 901-906

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, Издатель Умеренков, 2014. - 1216 с

4. Синтез и изучение влияния на систему гемостаза солей 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - Т. 11, № 5. - С.140-144

5. Результаты доклинических исследований новой циклогексиламмониевой соли 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты в отношении системы гемостаза в условиях in vivo // А.В. Самородов [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2016. - №8. - С. 10-17

6. Камилов Ф.Х., Тимирханова Г.А., Самородов А.В., Халимов А.Р., Халиуллин Ф.А., Губаева Р.А., Шабалина Ю.В. Соли [3метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность // Патент РФ №2459825. - 27.08.2012. - Бюл. № 24

7. Синтез солей (3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, и их влияние на агрегацию тромбоцитов / А.З. Саитгаллина [и др.] // Баш. хим. ж. - 2008. - Т. 15, № 3. - С. 63-65

8. Синтез и антидиабетическая активность производных тиазоло[2,3-f]пурина и их аналогов / А.А. Спасов [и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2017. - Т. 51, № 7. - С. 13-19

9. Синтез и антидепрессивные свойства 3-метил-7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-8-циклогексиламино-1-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона / Ф.А. Халиуллин[и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2017. - Т. 51, № 12. - С. 3-6

10. Синтез и биологическая активность этиловых эфиров 2-[8-арилметилиденгидразино-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил1]уксусных кислот / К.Г. Гуревич[и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2020. - Т. 54, №3. - С. 3-10

11. Синтез 1-бутилзамещенных производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина / Ж.К. Маматов [и др.]: тез. докл. Всеросс. молод. конф. Достиж. молод. уч.: хим. науки. - Уфа (2018). - С. 175-177

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.I. - М.: Гриф и К. - 2012. - 944 с

13. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометреХЛМ-003. Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // РУДН, 2005. - С. 147-154