СИНТЕЗ СОЛЕЙ 2-[(1-ИЗОБУТИЛ-3-МЕТИЛ-7-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ- 3)КСАНТИН-8-ИЛ)ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Одним из направлений поиска новых безопасных биологически активных соединений является химическая модификация природных соединений. Таким объектом для разработки новых и улучшения известных методик синтеза являются природные метилксантины, обладающие широким спектром фармакологической активности.Цель работы - синтез и изучение антиагрегационной, антикоагуляционной, антиоксидантной активности солей 2-[(1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин-8-ил)тио]уксусной кислоты.Материал и методы. Температура плавления полученных веществ измерена капиллярным методом на приборе «SMP30», ИК-спектры сняты на спектрофотометре «Инфралюм ФТ-02». Спектры ЯМР 1Н, ЯМР 13C записаны на приборах«BrukerAM-300» или «BrukerAV-500».В качестве растворителей использованы дейтерированные хлороформ или диметилсульфоксид, в качестве внутреннего стандарта - сигналы растворителей. Исследование антиагрегационной активности проводили на агрегометре «АТ-02», антикоагуляционной активности - на «Solar CGL 2110». Показатели хемилюминесценции для изучения антиоксидантной активности регистрировали на приборе «ХЛМ-003». Результаты. Окисление тиетансодержащего 8-бром-1-изобутил-3-метилксантина (I) перманганатом калия позволило синтезировать 8-бром-1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин (II). Реакцией нуклеофильного замещения соединения II тиогликолевой кислотой с выходом 91% получена 2-((1-изобутил-3-метилксантин-8-ил)тио)уксусная кислота, содержащая тиетандиоксидный цикл (III). Синтез солей 2-[(1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин-8- ил)тио]уксусной кислоты (IVа-ж) осуществлен взаимодейтвием кислоты III с различными основаниями. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК-, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Изучена антиагрегационная, антикоагуляционная и антиоксидантная активность синтезированных соединений.Выводы. Разработана препаративная методика синтеза ранее не описанных солей 2-[(1-изобутил-3-метил-7-(1,1- диоксотиетанил-3)ксантин-8-ил)тио]уксусной кислоты. Установлено, что синтезированные соединения проявляют антиоксидантную и антиагрегационную активность, превышающую показатели некоторых препаратов сравнения.

тиетаны, ксантины, антиагрегационная активность, антикоагуляционная активность, антиоксидантная активность

1. Xanthine scaffold: scope and potential in drug development / N. Singh [et al.] // Heliyon. - 2018. - Vol. 4, № 10

2. Barnes, P. J. Theophylline / P. J. Barnes AJRCCM. - 2013. - Vol. 188, № 8. - P. 901-906

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, Издатель Умеренков, 2014. - 1216 с

4. Синтез и изучение влияния на систему гемостаза солей 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - Т. 11, № 5. - С.140-144

5. Результаты доклинических исследований новой циклогексиламмониевой соли 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты в отношении системы гемостаза в условиях in vivo // А.В. Самородов [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2016. - №8. - С. 10-17

6. Камилов Ф.Х., Тимирханова Г.А., Самородов А.В., Халимов А.Р., Халиуллин Ф.А., Губаева Р.А., Шабалина Ю.В. Соли [3метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность // Патент РФ №2459825. - 27.08.2012. - Бюл. № 24

7. Синтез солей (3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, и их влияние на агрегацию тромбоцитов / А.З. Саитгаллина [и др.] // Баш. хим. ж. - 2008. - Т. 15, № 3. - С. 63-65

8. Синтез и антидиабетическая активность производных тиазоло[2,3-f]пурина и их аналогов / А.А. Спасов [и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2017. - Т. 51, № 7. - С. 13-19

9. Синтез и антидепрессивные свойства 3-метил-7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-8-циклогексиламино-1-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона / Ф.А. Халиуллин[и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2017. - Т. 51, № 12. - С. 3-6

10. Синтез и биологическая активность этиловых эфиров 2-[8-арилметилиденгидразино-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил1]уксусных кислот / К.Г. Гуревич[и др.] // Хим. - фарм. журн. - 2020. - Т. 54, №3. - С. 3-10

11. Синтез 1-бутилзамещенных производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина / Ж.К. Маматов [и др.]: тез. докл. Всеросс. молод. конф. Достиж. молод. уч.: хим. науки. - Уфа (2018). - С. 175-177

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.I. - М.: Гриф и К. - 2012. - 944 с

13. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометреХЛМ-003. Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // РУДН, 2005. - С. 147-154