РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОДЛИННОСТИ 2-[1-ИЗОБУТИЛ-3-МЕТИЛ-7-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНИЛ-8- ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

На основе природных метилксантинов путем химической модификации созданы известные лекарственные препараты - пентоксифиллин, аминофиллин, линаглиптин и истрадефиллин. Среди синтетических производных ксантина, в том числе содержащих тиетановый цикл, выявлены соединения, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую, антидепрессивную, антидиабетическую и антиоксидантную активность. Нами синтезирована 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1- диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота (I), проявляющая высокую антиоксидантную активность в модельной системе генерации активных форм кислорода фагоцитами крови. Для дальнейших фармакологических исследований соединения I требуется разработка методов определения подлинности, являющейся составной частью стандартизации фармацевтических субстанций.Цель работы - изучение химических и физико-химических свойств 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты для разработки методов определения ее подлинности. Материал и методы. Объектами исследования явились 5 опытных партий 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1- диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Растворимость химических соединений определена в воде и различных органических растворителях. 1Н, 13C ЯМР-спектры записаны на приборе «Bruker AV-500». ИК-спектры определены на спектрофотометре «Инфралюм ФТ-02», УФ-спектры - на приборе «Shimadzu UV-1800». В качестве реакции определения подлинности проводили мурексидную пробу и реакцию с раствором железа (III) хлорида 3%. Температура плавления измерена капиллярным методом на приборе «SMP 30». Потеря в массе при высушивании определена по Способу 1. Результаты. Все синтезированные партии 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты - это белые кристаллические порошки без запаха, различной растворимостью в воде и органических растворителях. Структура кислоты I подтверждена 1Н ЯМР-спектром, где регистрируются сигналы протонов изобутильного заместителя, метильной группы ксантина, тиетандиоксидного цикла и сигналы протонов остатка тиогликолевой кислоты, а также данными13C ЯМР-спектра, где, кроме характерных сигналов углеродов ксантина, алкильных заместителей и тиетандиоксидного цикла, регистрируются сигналы углеродов остатка тиогликолевой кислоты. Определение подлинности кислоты (I) проводили ИК-спектрами, где регистрируются интенсивные полосы поглощения валентных колебаний связей SO2 - групп тиетандиоксидного цикла и C=O, С=N - связей ксантина, а также широкая полоса поглощения валентных колебаний О-Н - связи остатка тиогликолевой кислоты; УФ-спектрами, которые характеризуются наличием двух максимумов поглощения при 219,8 нм, 294,7 нм и одного минимума поглощения при 259,4 нм в интервале длин волн от 210 нм до 350 нм. При проведении мурексидной пробы на кислоту I наблюдали красно-фиолетовое окрашивание в результате характерной реакции с раствором железа (III) хлорида 3% выпадает светло-коричневый осадок. Интервал значений температуры плавления составил 234,6-235,5оС. Потеря в мессе при высушивании составляет не более 0,2%. Выводы. Определены описание и растворимость 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Изучены химические и физико-химические методы определения подлинности кислоты I, по результатам которых для определения подлинности предложены ИК-и УФ-спектроскопия, мурексидная проба, реакция с раствором железа (III) хлорида 3% и измерение температуры плавления. Определена потеря в массе при высушивании.

ксантины, тиетаны, подлинность, инфракрасная спектроскопия, ультрафиолетовая спектроскопия

1. Регистр лекарственных средств России. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_308.htm (дата обращения: 03.06.20)

2. FDA U.S. Food&Drug. URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-add-drug-treat-episodes-adults- parkinsons-disease (дата обращения 03.06.2020)

3. Influence of inflammatory disorders on pharmacokinetics of lisofylline in rats: implications for studies in humans / A. Świerczek [et al.] // Xenobiotica. - 2019. - Vol. 49, № 10. - P. 1209-1220/

4. Analgesic and anti-inflammatory activity of 7-substituted purine-2,6-diones / M. Zygmunt [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2014. - Vol. 66. - P. 996-1002

5. Antidepressant- and anxiolytic-like activity of 7-phenylpiperazinylalkyl-1,3-dimethyl-purine-2,6-dione derivatives with diversified 5- HT1A receptor functional profile / Anna Partyka [et al.] // Bioorganic & Med Chem. - 2015. - Vol. 23. - P. 212-221

6. Arylpiperazinylalkyl derivatives of 8-amino-1,3- dimethylpurine-2,6-dione as novel multitarget 5- HT/D receptor agents with potential antipsychotic activity / G. Chłoń-Rzepa [et al.] // J Enzyme Inhib Med Chem. - 2016. - Vol. 31, № 6. - P. 1048-1062

7. Baetta, R. Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Similarities and Differences / R. Baetta, A. Corsini // Drugs. - 2011. - Vol. 71, № 11. - P. 1441-1467

8. Havale, S. H. Medicinal chemistry approaches to the inhibition of dipeptidyl peptidase-4 for the treatment of type 2 diabetes / S. H. Havale, P. Manojit // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - P. 1783-1802

9. Bhat V.B. Antioxidant and Radical Scavenging Properties of 8-Oxo Derivatives of Xanthine Drugs Pentoxifylline and Lisofylline / V.B. Bhat, K.M. Madyastha // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol. 288, № 5. - P. 1212-1217

10. Synthesis and biological evaluation of the new 1,3-dimethylxanthine derivatives with thiazolidine-4-one scaffold / S. Constantin [et al.] // Chem Central J. - 2017. - Vol. 11, № 12

11. Синтез и биологическая активность этиловых эфиров 2-[8-арилметилиденгидразино-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил1]уксусных кислот / К.Г. Гуревич [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2020. - Т. 54, №3. - С. 37-44

12. Синтез и изучение влияния на систему гемостаза солей 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - Т. 11, №5. - С. 140-144

13. Синтез и антиагрегационная активность 2-[3-метил-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2018. - Т. 52, №1. - С. 29-32

14. Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность / Ф.Х. Камилов [и др.] // Патент РФ № 2459825. 2012 г. Бюл. № 24

15. Синтез и антидепрессивные свойства гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Л.А. Валеева [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2016. - Т. 55, №6. - С. 8-11

16. Государственная Фармакопея Российской Федерации. Изд. XIV