РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОДЛИННОСТИ 3-БРОМ-1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАН-3-ИЛ)- 4-НИТРО-N-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-АМИНА

Производные пиразола нашли широкое применение как антикоагулянты, противоопухолевые, психотропные и противовоспалительные средства. Среди тиетансодержащих пиразолов найдены соединения с антидепрессивной активностью, перспективные для дальнейших углубленных исследований, одним из которых является 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-N-фенил-1H-пиразол-5-амин (I).

Цель работы. Исследование физических, физико-химических свойств и спектральных характеристик перспективной субстанции 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-N-фенил-1H-пиразол-5-амина для разработки методов определения ее подлинности.

Материал и методы. Объектом исследования явились 3 опытные партии 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-N-фенил-1H-пиразол-5-амин (I). Растворимость определена в воде и различных органических растворителях. Инфракрасные спектры (ИК-спектры) зарегистрированы на спектрофотометре «Инфралюм ФТ-02», УФ-спектры – на приборе «Shimadzu UV-1800». Для определения подлинности проводили реакцию с раствором натрия гидроксида 20%. Температура плавления измерена капиллярным методом на приборе «SMP 30». Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках «Sorbfil» ПТСХ-АФ-А-УФ. Хромато-масс-спектры зарегистрированы на газо-жидкостном хроматографе с квадрупольным массселективным детектором Agilent MSD 5977B.

Основные результаты. Впервые изучены методы определения подлинности перспективной биологически активной субстанции 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-N-фенил-1H-пиразол-5-амина (I). Установлено, что субстанция представляет красновато-коричневый кристаллический порошок, легко растворимый в ацетоне и диметилформамиде и практически не растворим в воде и спирте. Температура плавления субстанции I от 182,6 до 184,0ºС. Анализ субстанции I методом ИК-спектроскопии позволил идентифицировать полосы поглощения, принадлежащие пиразольному циклу и заместителям. В УФ-спектре регистрируются два максимума при 457,17 нм и 277,50 нм и один минимум поглощения при 364,78 нм. Для подтверждения подлинности предложены тонкослойная хроматография и газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектированием. В результате реакции с 10% раствором натрия гидроксида образуется ярко-красное окрашивание.

Выводы. На основании результатов исследования физических, физико-химических свойств и спектральных характеристик 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-нитро-N-фенил-1H-пиразол-5-амина предложены методы определения подлинности.

1. DrugBank: a comprehensive resource for in silico drug discovery and exploration / Wishart David S., Knox Craig, A.C. Guo [et al.] // Nucleic Acids Research. ‒ 2006. ‒ Vol.34, № 1. ‒ P. 668-672.

2. Apixaban // Reactions Weekly. ‒ 2021. ‒ Vol. 1843, № 1. ‒ P. 62.

3. Гордеева, О.О. Таргетная терапия кризотинибом немелкоклеточного рака лёгкого с транслокацией Alk: Полная Регрессия Опухоли / О.О. Гордеева, А.А. Мещеряков, Н.А. Мещерякова // Российский Онкологический журнал. ‒ 2019. ‒ Т. 24, № 1-2. – С. 51-55.

4. Binding and neuropharmacological profile of zaleplon, a novel nonbenzodiazepine sedative/hypnotic / H. Noguchi [et al.] // European Journal of Pharmacology. ‒ 2002. ‒ Vol. 434, № 1-2. – P. 21-28.

5. Emery, P. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison / P. Emery, H. Zeidler, T.K. Kvien // The Lancet. ‒ 1999. ‒ Vol. 354, № 9196. ‒ P. 2106-2111.

6. Патент РФ № RU 2785340. 1-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромид, проявляющий антидепрессивную активность / Е.Э. Клен, И. Л. Никитина, Г. А. Розит [и др.]. Заявл. 15.03.2022. Опубл. 06.12.2022. Бюл. № 34.

7. Реакции тииранов с NH-гетероциклами: II1. С-бром/нитро-1-(тиетан-3-ил)пиразолы - удобные синтоны для получения замещенных 1-(тиетан-3-ил)пиразолов / Е.Э. Клен [ и др.] // Журнал органической химии. – 2022. ‒ Т. 58, № 9. ‒ С. 926-935.

8. Синтез и биологическая активность 5-алкокси- и 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетан-3-ил)-1H-пиразолов / Ф. А. Халиуллин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. ‒ 2022. ‒ Т. 56, № 3. ‒ С. 15-20.

9. Патент РФ № RU 2801039C1. 5-Аминозамещенные тиетансодержащие 3-бром-4-нитропиразолы с антидепрессивной активностью / Е. Э. Клен, И.Л. Никитина, С. О. Шепилова, Е.А. Никитина, В.Н. Павлов, А.В. Самородов, Ф. А. Халиуллин. Заявл. 24.11.2022. Опубл. 01.08.2023. Бюл. № 22.

10. Ковалева, Е.Л. Стандартизация фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «Таблетки» / Е.Л. Ковалева. ‒ М.: Гриф и К, 2012. ‒ 288 с.

11. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание. Т. I. [Электронный ресурс] – М.: 2018. URL: http://www.femb.ru (дата обращения: 10.07.23).

12. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. – Москва: Мир ‒ 2006. ‒ Стр. 439.

13. Шепилова, С.О. Исследование строения 5-аминозамещенных 3-бром-4-нитро-1-(тиетанил-3)-1H-пиразолов методом ИКспектроскопии / С.О. Шепилова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. – 2022. – Т.29, №3. ‒ С. 40-43.

14. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл. – БИНОМ. Лаб. Знаний: 2011.