СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 8-БЕНЗИЛИДЕНГИДРАЗИНИЛЗАМЕЩЕННЫХ 1-БУТИЛ-3-МЕТИЛ-7-(ТИЕТАН-3-ИЛ)-3,7-ДИГИДРО-1Н-ПУРИН-2,6-ДИОНОВ

Цель исследования: синтез новых 8-бензилиденгидразинилзамещенных 1-бутил-3-метил-7-(тиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионов как перспективных биологически активных веществ.

Материал и методы. Целевые 8-бензилиденгидразинилзамещенные 7-(тиетан-3-ил)-, 7-(1-оксотиетан-3-ил)- и 7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1-бутил-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы получали из соответствующих 8-бром-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионов в две стадии. Сначала взаимодействием с гидразингидратом синтезировали 8-гидразинилзамещенные пурин-2,6-дионы. Затем конденсацией с 5-бром-2-гидроксибензальдегидом и 4-(диметиламино) бензальдегидом получали соответствующие 8-бензилиденгидразинилзамещенные 7-(тиетан-3-ил)-, 7-(1-оксотиетан-3-ил)- и 7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1-бутил-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы с выходом 71-94%. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ГХ/МС, УФ, ИК и ЯМР 1Н спектров. При определении противомикробной активности установлено, что исследуемые соединения проявляют слабовыраженные противомикробные свойства (минимально подавляющая концентрация составляет более 100 мг/мл). Проведены расчеты физико-химических дескрипторов, прогноз параметров адсорбции, распределения, метаболизма, выделения, фармакокинетических свойств и токсичности синтезированных соединений in silico с использованием веб-сайтов SwissADME и pkCSM.

Результаты и выводы. Синтезированы новые 8-бензилиденгидразинилзамещенные 1-бутил-3-метил-7-(тиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы с хорошими выходами, исследованы их противомикробные свойства. Слабый противомикробный эффект свидетельствует о необходимости модификации структуры для достижения необходимой фармакологической активности. Полученные результаты прогноза in silico могут использоваться в дальнейшем изучении 8-бензилиденгидразинилзамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионов как потенциальных биологически активных соединений.

1. Xanthine Scaffold: Available Synthesis Routes to Deliver Diversity by Derivatization / R. Petrucci [et al.] // Mini-Rev. Org. Chem. – 2021. – Vol. 18, № 1. – P. 27-42.

2. Popiołek, Ł. Hydrazide-hydrazones as potential antimicrobial agents: overview of the literature since 2010 / Ł. Popiołek // Med. Chem. Res. – 2017. – Vol. 26, № 2. – P. 287-301.

3. Синтез и биологическая активность 8-бензилиденгидразино-3-метил-7-β-метоксиэтилксантинов / Н.И. Романенко [и др.] // Хим.-фарм. журн. – 2014. – Т. 48, № 7. – С. 26-29.

4. Шарафутдинов, Р.М. Синтез 8-гидразинозамещенных 1-н-бутил 3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Р.М. Шарафутдинов, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал – 2011. – Т. 18, № 1. ‒ С. 131-132.

5. Синтез и противомикробная активность 8-арилилиденгидразино-1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Шабалина Ю.В. [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2014. ‒ № 2. – С. 43-46.

6. Ершов Б.А. Спектроскопия ЯМР в органической химии / Б.А. Ершов. – СПб: Издательство С.-Петербургского университета, 1995. – 264 с.

7. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии / О.В. Свердлова. – Л.: Химия, 1985. – 248 с.

8. Daina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Sci. Rep. – 2017. – Vol. 7, № 1. – P. 42717.

9. Daina, A. A BOILED-Egg To Predict Gastrointestinal Absorption and Brain Penetration of Small Molecules / A. Daina, V. Zoete // ChemMedChem. – 2016. – Vol. 11, № 11. – P. 1117-1121.

10. Pires, D.E.V. pkCSM: Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based Signatures / D.E.V. Pires, T.L. Blundell, D.B. Ascher // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, № 9. – P. 4066-4072.

11. Ведьмина, Е.А. Многотомное руководство по микробиологии и эпидемиологии инфекционных болезней / Е.А. Ведьмина, Н.Ф. Фурер. – М.: Медицина, 1964. – Т. 4. – 322 с.